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Aktuellste Informationen zur HIV/AIDS-Behandlung - Jahrgang 3, Nummer 3 - Mai / Juni 1999
 

Hepatitis C bei Patienten mit HIV-Infektion

 
 


Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und dem Hepatits C-Virus (HCV) sind ein weltweites Gesundheitsproblem. Zur Zeit sind weltweit schätzungsweise 33 Millionen Menschen mit HIV infiziert. Hepatitis C kann - je nach Gegend - in 1-3% der Population gefunden werden, was weltweit eine Zahl von etwa 60-180 Millionen HCV-Infizierter ergibt (1). HCV und HIV werden beide durch Blut und Blutprodukte übertragen. Die Doppelinfektion mit HCV und HIV ist daher häufig bei Personen mit Blutexposition anzutreffen - wie i.v.-DrogengebraucherInnen, Hämophilen und in geringerem Maß auch bei Dialyse-Patienten. Die mit HIV assoziierte Immundefizienz kann möglicherweise den Verlauf der chronischen Hepatitis C beeinflussen. Das Ziel dieser Arbeit ist zu klären, wie die reziproken Interaktionen zwischen HIV und HCV, die Laborergebnisse, den natürlichen Verlauf und das Ergebnis einer antiviralen Therapie von HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten verändern.
 

Epidemiologie der HCV- und HIV-Doppelinfektion Nach oben

Beide Viren können über kontaminiertes Blut übertragen werden, wobei HCV auf diesem Übertragungsweg etwa um den Faktor 10 infektiöser ist. Schätzungsweise 0,3% der Personen mit einer HIV-Exposition über Nadelstichverletzungen infizieren sich - im Vergleich 2-8% der HCV-Exponierten (2). Im Gegensatz dazu, ist HIV leichter sexuell und perinatal übertragbar (3). HIV-negative LebenspartnerInnen von Hämophilen haben eine durchschnittliche 10%ige jährliche HIV-Inzidenz bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr (4), wohingegen HCV selbst in Langzeitpartnerschaften offensichtlich schwerer über ungeschützten Geschlechtsverkehr übertragen werden kann (< 5%) (5). Etwa 60-90% der HIV-positiven Hämophilen und 50-70% der HIV-positiven i.v.-Drogengebraucher sind Hepatitis C-infiziert, allerdings nur etwa 4-8% der HIV-positiven Schwulen. Etwa 4-8% der Kinder von HCV-infizierten Müttern sind HCV-infiziert (6,7). Die HCV/HIV-Doppelinfektion erhöht das Risiko, beide Infektionen zu übertragen. Es konnte gezeigt werden, daß eine höhere HCV-Virämie der Mutter das Risiko einer perinatalen HCV-Übertragung erhöht (8).
 
 

Diagnose der Hepatitis C bei HIV-infizierten Patienten Nach oben

Die Prävalenz von HCV-Antikörpern bei HIV-positiven Patienten wurde anfänglich aufgrund der häufigen falsch-positiven Testergebnisse der ersten Assaygeneration überschätzt. Auf der anderen Seite wird die wirkliche Prävalenz der Hepatitis C bei HIV-infizierten Menschen aufgrund des spontanen Verschwindens von HCV-Antikörpern unterschätzt. In einer Untersuchung von 262 i.v.-Drogengebrauchern wurden zum Untersuchungszeitpunkt in 64% der Sera Antikörper gegen HCV entdeckt (9). Die Analyse von eingefrorene Sera, die zu früheren Zeitpunkten abgenommen wurden, zeigte, daß 31 der HIC-negativen Probanden in der Vergangenheit Antikörper gegen HCV hatten, sie aber offensichtlich über die Zeit wieder verloren hatten. Der Verlust der Reaktivität gegen HCV-Antigene wurde bereits im Zusammenhang mit anderen Immunsuppressionen - wie Transplantationsempfängern oder Patienten mit chronischer Hämodialyse - beschrieben (10-12). Der Verlust von HCV-Antikörpern tritt bei HIV-positiven Patienten dreimal häufiger auf, als bei HIV-negativen (9,13). Als Ergebnis dieser häufigeren HCV-Serokonversion, kann ein einzelnes negatives HCV-Antikörpertestergebnis nicht als ausreichend zum Ausschluß einer HCV-Infektion gelten. Obwohl in diesen Studien hauptsächlich die Testverfahren der ersten Generation eingesetzt wurden, und die meisten Patienten in den heute eingesetzten Tests der zweiten Generation HCV-positiv blieben, muß berücksichtigt werden, daß ein Verlust von HCV-Antikörpern bei immunsupprimierten Patienten auftritt und das dieser Antikörperverlust keine virale Clearance bedeutet.

Eine HCV-Virämie wird häufiger bei HCV-AK-positiven Patienten festgestellt, wenn gleichzeitig eine HIV-Infektion vorliegt. Chambiost et al. (14) berichteten, daß bei 87% der HCV-AK-positiven HIV-Infizierten eine HCV-Virämie auftritt - im Vergleich zu 62% bei nicht HIV-positiven HCV-AK-positiven Patienten. Dieser PCR-Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von Allain et al. (15) überein, der HCV-RNA bei 65% der HIV-positven, aber nur bei 35% der HIV-negativen Hämophilen mit einer HCV-Infektion fand. Andere Studien, die die quantitativen HCV-RNA-Levels untersuchten, fanden insgesamt höhere HCV-RNA-Levels in der HIV-positiven Population mit HCV-Infektion als in der HIV-negtaiven (16-19). Ein Anstieg der HCV-RNA wurde bei 17 Patienten nach HIV-Serokonversion beobachtet (20). Das bedeutet möglicherweise, daß die HIV-Infektion die HCV-Replikation begünstigt. Serielle Analysen von HCV-RNA-Levels von Hämophilen zeigten, daß die mittleren HCV-RNA-Levels nach einen Zeitraum von zwei Jahren nach HIV-Infektion um 1 log ansteigen. Der Anstieg erhöhte sich nach 5 Jahren HIV-Infektion um weitere 1,5 log, während HIV-negative Hämophile mit HCV-Infektion im gleichen Zeitraum nur einen Anstieg von 0,5 log zu verzeichnen hatten (20). Zusammengenommen, stiegen die HCV-RNA-Level bei HIV-positiven Patienten 8mal schneller an, als bei HIV-negativen. In dieser Studie waren die HCV-RNA-Levels invers mit abfallenden CD4-Zellzahlen und steigenden Aminotransferase-Werten korreliert. Wichtiger noch, bei den fünf Patienten, die ein Leberversagen entwickelten, wurden 2fach höhere HCV-RNA-Level beobachtet, als bei den 12 Patienten, die diese Komplikation nicht entwickelten.

Die Verteilung des HCV-Genotypys spiegelt im Großen und Ganzen die Transmissionswege wider. In Europa ist der 1b-Genotyp verantwortlich für etwa 2/3 der HCV-Infektionen nach Transfusionen und der dominante Genotyp bei Hämophilen (21). Im Gegensatz dazu, sind die Genotypen 1a und 3a in der Gruppe der i.v.-DrogengebraucherInnen häufiger anzutreffen. Mischinfektionen mit verschiedenen Genotypen wurden häufig sowohl bei Hämophilen als auch i.v.-DrogengebraucherInnen mit HCV-Infektionen beschrieben (22). In einer unveröffentlichten deutschen Studie, wurden bei 21% der Hämophilen und 13% der i.v.-DrogengebraucherInnen Mischinfektionen beobachtet (Althausen, persönliche Kommunikation). Sowohl bei Hämophilen als auch bei i.v.-DrogengebraucherInnen wurde berichtet, daß der HCV Genotyp 1 im Vergleich zu anderen Genotypen mit einer schnelleren Progression zu AIDS und Tod assoziiert ist (23, 24). Dieser Effekt war weitgehend unabhängig von anderen Markern der Krankheitsprogression, wie Alter, Zeitdauer der HIV-Infektion, Typ der Hämophilie und Stabilität der CD4-Werte. Die genetische Diversität der Viruspopulation (Quasispezies) kann möglicherweise ein weiterer unabhängiger prognostischer Faktor sein (25). Dessen ungeachtet, verursacht die HIV-Infektion unabhängig vom HCV-Genotyp einen ähnlichen Anstieg der HCV-Virämie (26).
 
 

Erscheinungsbild der Hepatitis C bei Patienten mit einer HIV-Infektion Nach oben

Natürlicher Verlauf

In immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis C führt die Hepatitis zu einem geschätzten Zirrhose-Gesamtrisiko von 20%. Die Zirrhose wiederum ist mit einer jährlichen Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms von etwa 1-4% assoziiert (27-29). Andererseits existiert auch ein asymptomatischer, gesunder Carrier-Zustand (30). Im Gegensatz zu anderen viralen Lebererkrankungen, ist der Mechanismus, der bei der chronischen Hepatitis C zur Schädigung der Leberzellen führt, noch nicht gut charakterisiert. Das Hepatitis C-Virus möglicherweise einen direkten zytopathischen Effekt. Immunpathogene Mechanismen scheinen allerdings eine Rolle zu spielen, da die Viruslast in der Leber und die histopathologische Aktivität in der Leber nicht korrelieren und die Korrelation zwischen der funktionalen Aktivität der T-Lymphozyten im peripheren Blut und der Krankheitsaktivität jedoch wiederholt demonstriert werden konnte (31,32).

Die meisten Studien weisen nach, daß eine HIV-Infektion zu einer schwereren HCV-assoziierten Lebererkrankung führt (33-36). Zwei spanische Studien an einer relativ großen Kohorte von 116 HCV-infizierter DrogengebraucherInnen und 32 PatientInnen mit HIV-/HCV-Doppelinfektion zeigt, daß die Zeit zwischen dem Erwerb der HCV-Infektion und der Entwicklung einer Zirrhose in doppelinfizierten Patienten signifikant kürzer war (37,38). Eine weitere Studie an 24 Hämophilen mit Leberbiopsien zeigte bei fünf der acht doppelinfizierten Patienten eine Zirrhose im Gegensatz zu zwei Zirrhosen bei 15 HIV-negativen HCV-Patienten (39). Die gleiche Arbeitsgruppe berichte ebenfalls eine 3,5fach höhere Zirrhose-Inzidenz bei HIV-positiven i.v.-DrogengebraucherInnen mit Hepatitis C (40). Unsere eigenen Erfahrungen mit HCV-infizierten Hämophilen zeigen ebenfalls, daß eine HIV-Infektion mit einer statistisch signifikant höheren Morbidität und leberbezogener Mortalität assoziiert ist (35). Der beschleunigte natürliche Verlauf der Hepatitis C und das schnelle Fortschreiten zur Zirrhose bei HIV-koinfizierten Patienten wurde bislang am besten durch die epidemiologische Studie von Darby et al. dokumentiert. Er berichtete, daß ein signifikantes Ansteigen der leberbezogenen Mortalität bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Hämophilen 10 Jahre früher auftritt, als bei Patienten mit nur einer HCV-Infektion (41).

Auf der anderen Seite, konnte bislang keine klinische Beschleunigung der HIV-Infektion bei HCV-/HIV-doppelinfizierten Patienten nachgewiesen werden (42,43). In einer Longitudinal-Studie an 416 HIV-positven Patienten ohne AIDS, lag die mittlere kumulative Inzidenz von AIDS innerhalb der ersten 24 Monate nach der Diagnose der HIV-Infektion bei HIV/HCV-doppelinfizierten Patienten bei 7,3% (n= 214; 95% CI 3,8-10,9%) und 5,8% bei den nur HIV-infizierten Patienten (n= 202, 95% CI 2,6-9%) (42).
 
 

Klinisches Erscheinungsbild und histologische Befunde Nach oben

Müdigkeit und zum Teil erheblich fluktuierende erhöhte Aminotransferasen sind die wesentlichen klinischen Erscheinungsbilder der chronischen Hepatitis C. Mittel erhöhte Aminotranferasen repräsentieren die hauptsächliche klinische Manifestation der Hepatitis C in HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten. Bei Patienten mit schwerem Immundefekt, ist allerdings die Cholestase das dominierende klinische Symptom (35). Darüber hinaus konnten die Marker der Cholestase wie erhöhte alkalische Phosphatase als unabhängiger Prädiktor eines drohenden tödlichen Leberversagens bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Hämophilen identifiziert werden. Obwohl es wahrscheinlich ist, daß eine stille Progression der Hepatitis C zur Zirrhose stattfindet bevor das Immunsystem schwer geschädigt ist, tritt eine Dekompensation der Leber in der Regel erst im Endstadium der HIV-Infektion auf. Deshalb stellt ein schwerer Immundefekt ein deutliches Risiko für diese Komplikation von AIDS dar.

Es wurde eine Bandbreite von extrahepatischen Manifestationen der Hepatitis C identifiziert. (44). Leider sind nur wenig Daten über extrahepatische Manifestationen bei HIV-/HCV-doppelinfizierte Patienten verfügbar. Kryoglobulinämie kann bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten häufiger gefunden werden , als bei nur HCV-infizierten (39,5% vs. 27,2%) (45). Es gibt allerdings keine starke Korrelation zwischen der Kryoglobulinämie und den klinischen Symptomen (42).

Im Laufe der letzten 10 Jahre wurde charakteristische histopathologische Erscheinungsformen - wie Steatose, Lymphstau und Schädigungen des Gallenganges - der Hepatitis C identifiziert. Unsere eigenen Erfahrungen basieren auf 22 Leberbiopsien und 26 Autopsien an HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten und zeigen einen leicht höheren Fibroseindex der Biopsien, vor allem im zentrolobulären Gebieten bei Patienten mit Doppelinfektionen (46). Eine hauptsächlich granulozytäre Entzündung in der Periportalregion war ein weiteres histologisches Merkmal, daß doppelinfizierte Patienten von nur-HCV-infizierten unterschied. Bei den Biopsien unterschied sich die Gesamtrate der Zirrhose bei doppelinfizierten und einfach infizierten Patienten nicht signifikant. In 54% der Autopsien lag eine Zirrhose vor.
 
 

Pathogenese Nach oben

Die Mechanismen, die die beschleunigte Progression er Hepatitis C bei HIV-positiven Patienten erklären können, sind zur Zeit noch nicht gut erforscht. Der quantitative Anstieg der HCV-Virämie, der mit dem Immundefekt assoziiert ist, kann möglicherweise die höhere Rate der Zirrhose bei HIV-infizierten Patienten erklären, vor allem bei denjenigen mit Leberversagen (20). Es gibt allerdings keine klare Korrelation zwischen dem Level der Virämie und der Schwere der Lebererkrankung (47). Die HIV-Infektion selbst hat möglicherweise unabhängig von anderen Kofaktoren einen direkten zytopathischen Effekt auf die Leberzellen (48). Anderenfalls würde eine HIV-bedingte deutliche Reduktion der CD4-Zellen möglicherweise zu einer profunden Veränderung in der Zusammensetzung der HCV-Population führen (49). Der Verlust der Aktivität des Immunsystems könnte in einem Patienten zu einer Dominanz einer einzelnen oder einiger weniger HCV-Quasispezies mit erhöhter Zytopathogenität führen. Dieser Verlust der Diversität der Quasispezies würde so zu einer erhöhten Leberschädigung führen. Es gibt allerdings keinen Unterschied in den Knodell-Scores in Relation zu den CD4-Zellzahlen (50). Deshalb scheinen andere, für Gewebeschädigungen wichtige Faktoren, durch die HIV-Infektion modifiziert zu werden - wie zum Beispiel lokale Muster der Zytokinproduktion, Expression von Adhäsionsmolekülen oder die Freisetzung von fibrogenen Faktoren. Kürzlich konnte demonstriert werden, daß höhere Interferon-Konzentrationen im Serum mit einer erhöhten HCV-Virämie bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten in Verbindung stehen (51). Darüber hinaus legen vorläufige Daten unserer eigenen Arbeitsgruppe nahe, daß es als Reaktion auf HCV-Antigen, zu einer erhöhten Produktion proinflammatorischer Zytokine kommt. Diese Zytokine können wesentlich zu den Gewebeschäden beitragen, während ihr antiviraler Effekt durch die simultane Induktion der Typ-2-Zytokine in spezifischen T-Zell-Subpopulationen, die mit fortschreitendem Immundefekt expandiert werden, überdeckt wird (52,53).
 
 

Therapeutische Implikationen Nach oben

Interferon Monotherapie

Bei 35-50% der HCV-infizierten Patienten ohne HIV-Infektion wurde unter Interferon-a-Therapie eine Normalisierung der Aminotransferase-Werte und der Histologie beobachtet (54). Bei fünf Prozent diese sogenannten Responder gingen die Werte nach Absetzen der Therapie innerhalb von 6 Monaten wieder auf die Ausgangswerte zurück und nur 8-21% der behandelten Patienten sprachen dauerhaft auf die Therapie an (55). Bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten gibt es keine etablierten Behandlungsrichtlinien für die Behandlung der HCV-Infektion (56). Vorläufige Ergebnisse einer begrenzten Anzahl klinischer Studien (hauptsächlich in Form von Abstacts veröffentlicht) legen nahe, daß eine Behandlung mit Interferon-a zu einer vergleichbaren Rate des primären Ansprechens (etwa ein Drittel) bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten kommt (57-60). In einer Studie (mit 3 Millionen IU zweimal/Woche über 24 Wochen) allerdings, wurde die Rate des primären Ansprechens bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten mit 0% angegeben (61). Zusammengenommen, zeigten die Studien, daß Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen und ohne AIDS-Diagnose die besten primären Ansprechraten hatten.

Tabelle 1:Nach oben
 
Analyse des Langzeit–Follow-ups in kontrollierten Studien zu IFN–a bei 
chronischer Hepatitis C in HIV–positiven Patienten
Referenz Jahr Anzahl der Patienten mit HIV und HCV Doppel-
infektion		 Anzahl der Patienten 
mit HCV Mono-
infektion		 Ausgangs CD4 -
Zellzahl der HIV-
positiven Patienten		 Studiendesign Dosis NF–a 3/Woche (Millionen IU) Dauer der Behandlung (Wochen) Primäres Ansprechen % (HIV/ HCV vs. HCV) Langzeit-
Ansprechen % (HIV/HCV vs. HCV)
6 
Monate		 12 Monate
DeSanctis GM et al. (62) 1993 20 0 n.a. Prospektiv, vergleichend 3 78 n.a. n.a. 20%
Marcellin P et al: (63) 1994 20 20 350/µl Prospektiv, vergleichend 3 6 30 vs. 75% 3 Monate 15 vs. 30% n.a.
Pol S 
et al. (40)		 1994 16 12 n.a. Prospektiv, vergleichend 5 (3 Monate) 24 18,8 vs. 64,5% 0 vs. 40,3%. n.a.
Soriano V 
et al. (64)		 1996 90 29 >200/µl Prospektiv, vergleichend 5 (3 Monate)
3 (9 Monate)		 54 32,5 vs. 37% n.a. 22,5 vs. 25,9%
Piliero PJ 
et al. (65)		 1997 Gruppe A 14 
Gruppe B 14		 0 

0

 A:Mittel 573 
B:Mittel 392		 Prospektiv, vergleichend 5 (A) 

3 (B)

 24 A: 11% 

B: 25%

 0% n.a.
Mauss S 
et al. (66)		 1998 17 0 Median 400/µl (Bereich 0 – 160/ µl) Prospektiv 5 54 46% 28% n.a.
n.a. = nicht erhoben 
Ansprechen wurde definiert als nicht mehr nachweisbare HCV–RNA oder in einigen Studien als persistierende Normalisierung der Aminotransferasen
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In der Tabelle 1 sind alle kontrollierten Studien aufgeführt, die die Wirksamkeit von Interferon-abei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten mit der bei nur HCV-infizierten Patienten verglichen (62-66). Es fallen die extremen Unterschiede der Raten des längeren Ansprechens zwischen den verschiedenen Studien auf (zwischen 0% und 44% nach 6-12 Monaten Behandlung mit Interferon-a). Die Gründe für diese Unterscheide können möglicherweise durch die unterschiedlichen Stadien der Immundefizienz zum Zeitpunkt des Studieneintritts und die unterschiedliche Dauer und Dosierung der Interferon-Behandlung erklärt werden. Studien mit einer längeren Dauer und einer höheren Interferon-Dosis zeigten bessere Ansprechraten (64,67). Die höchste Ansprechrate bezüglich der Dauer der Wirkung (44% sechs Monate nach Beendigung der Interferon-a-Behandlung) , zeigte eine unkontrollierte Studie mit i.v.-DrogengebraucherInnen mit chronischer Hepatitis C und asymptomatischer HIV-Infektion, die von Mariott et al. durchgeführt wurde (67). In dieser Studie lag die mittlere CD4-Zellzahl bei Studieneintritt bei 584 - was auf einen sehr guten Immunstatus der Patienten schließen läßt. Zusätzlich war das die einzige Kohorte, die die Therapie mit einer sehr hohen Dosis von 9 Millionen IU Interferon-a  s.c./täglich über einen Zeitraum ersten drei Monate startete. Danach wurde die Therapie mit 9, 6 und 3 Millionen IU 3/Woche für weitere 3 Monate bzw. über eine Gesamttherapiedauer von einem Jahr fortgesetzt. Derzeit wird in Studien untersucht, ob die Behandlung mit höheren Dosen, häufigerer Applikation und längerer Therapiedauer bei Patienten mit guter Immunfunktion und CD4-Werten über 350 Zellen/µl zu besseren Ergebnissen führt.

Die Behandlung mit Interferon wird von HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten ähnlich gut vertragen, wie von HIV-negativen Patienten. Es wurden keine schweren Nebenwirkungen oder eine Veränderung in der Häufigkeit des Auftretens von opportunistischen Infektionen unter Interferon-Therapie berichtet. Dennoch wurde ein dramatisches Absinken der CD4-Werte (bis zu 100%) nach Beginn der Therapie bei bis zu 5% der Probanden beschrieben (68,69).

Bei HCV-monoinfizierten Patienten ist der Genotyp als 1b mit einem schlechteren Erfolg der Interferon-Therapie assoziiert (70,71). Bis jetzt ist die Beziehung zwischen dem Genotyp und der Ansprechrate auf Interferon-a bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten noch nicht untersucht. Darüber hinaus gibt es nur sehr wenig Informationen über die Auswirkungen der Interferon-a-Behandlung auf die Langzeit-Morbidität und -Mortalität von HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten. Die Analyse einer prospektiven Studie an unter anderem auch 73 HIV-positiven Patienten mit chronischer Hepatitis C mit einem Cox-Modell legt nahe, daß Interferon die Frequenz des Leberversagens reduziert und die Überlebenszeit erhöht (72). Aufgrund der insgesamt widersprüchlichen Ergebnisse, kann eine Interferon-Behandlung der Hepatitis C für HIV-Patienten nicht generell empfohlen werden. Es scheint am sinnvollsten zu sein, diese Patienten in laufende klinische Studien einzuschleusen um schnell mehr Informationen für die Verbesserung von Behandlungsempfehlungen HIV-/HCV-doppelinfizierter Patienten zu bekommen.
 
 

Interferon/Ribavirin Kombinationstherapie Nach oben

Vielversprechende Berichte legen nahe, daß bei HIV-negativen Patienten, die Rate des langandauernden Therapieerfolgs mit einer Interferon-a/Ribavirin-Kombinationsbehandlung deutlich verbessert werden kann (73). Deshalb wird diese Medikamentenkombination derzeit in verschiedenen kontrollierten Studien an immunkompetenten Patienten getestet. Das breite antivirale Wirkungsspektrum von Ribavirin schließt HIV-1 ein (74). Die Replikation von HIV-1 wird in PBMCs bei einer Ribavirin-Konzentration von 50-100µg/ml inhibiert (74). Weitere Studien demonstrierten, daß bei höheren Konzentrationen die Reverse Transkriptase inhibiert wird (75). Allerdings haben Studien mit Ribavirin-Monotherapie bei HIV-1-infizierten Patienten widersprüchliche Ergebnisse gebracht. Darüber hinaus wirken Ribavirin und Zidovudin antagonistisch (76-78). Analysen der Medikamentensensitivität von mit Ribavirin vorbehandelten Patienten zeigten, daß durch die Vorbehandlung mit Ribavirin keine Ribavirinresistenz indiziert wird (79). 
Derzeit sind im Kontext der HIV-/HCV-Koinfektion keine klinischen Daten zur Interferon-a / Ribavirin-Kombinationstherapie verfügbar. Deshalb kann zum jetzigen Zeitpunkt diese Kombination nur mit großer Vorsicht als Salvage-Therapie bei HIV-koinfizierten Patienten nach vorhergehendem Therapieversagen unter Interferon-Monotherapie empfohlen werden.
 
 

Effekte der HAART auf die Hepatitis C Nach oben

Die bemerkenswerte Wirksamkeit von PI enthaltenden Kombinationstherapien hat zu einer deutlichen Reduktion der AIDS-assoziierten Morbidität und Mortalität geführt (80). Diese Kombinationstherapien reduzieren erfolgreich die Virusreplikation und führen zu einer Erhöhung der CD4-Zellzahlen. Die Immunrekonstitution unter HAART modifiziert den natürlichen Verlauf spezifischer opportunistischer Infektionen, wie z.B. der Microsporidiose und der Kryptokokkose (81). Interessanterweise resultierte bei einem Patienten mit einer fünfjährigen Geschichte einer aktive replizierenden Hepatitis B, die Reduktion der HIV-1-Viruslast um 2 log in einer HBe Antigenämie (82).

Die Auswirkungen von HIV Protease-Inhibitoren auf die Hepatitis C-Virämie wurde kürzlich bei 19 Patienten mit HIV-/HCV-Koinfektionen bewertet (83). Nach sechs Wochen unter HAART inklusive eines PIs , konnte eine mittlere Reduktion der VL um 2,1 log (p<0,001) und ein mittlerer Anstieg der CD4-Zellen um 73±21 Zellen/µl (p=<0,05) erreicht werden. Im Gegensatz dazu stiegen die HCV-VL (+0,4 log, ±0,1) und die Alanin-Transferase-Werte initial an (p=0,04) (83). Die HCV-VL sank nach 17-32 Wochen HAART wieder auf den Ausgangswert. Die Autoren schlußfolgerten, daß eine potentes anti-HIV-Regime mit PIs zeitweise die HCV-Infektion verschlechtert, unabhängig von der Verbesserung von HIV-Parametern. Diese Beobachtungen stehen in Einklang mit unseren eigenen Ergebnissen bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten unter zweifach-NRTI + entweder Saquinavir oder Indinavir-Kombination (84).Beide Dreifachkombinationsregimes waren wirksam und reduzierten die HIV-VL bei bis zu 62% der Patienten unter die Nachweisgrenze von 2.000 RNA-Kopien und führten zu einer signifikanten Erhöhung der CD4-Werte. Allerdings veränderte sich trotz Verbesserung der Marker für die Immunfunktion die HCV-VL unter HAART nicht. Es sind weitere Langzeit-Studien notwendig, um herauszufinden, ob eine Immunrekonstitution durch lang eingesetzte HAART die HCV-Virämie reduziert und die Progression der Hepatitis C zur Zirrhose verzögert.
 
 

Schlußfolgerung Nach oben

Patienten mit einer HIV-Infektion haben häufig auch eine Hepatitis C. Antikörper gegen die HCV sind speziell bei Hämophilen und i.v.-DrogengebraucherInnen prävalent und können in 9% aller HIV-infizierten Patienten gefunden werden. Mit dem Verlust der Immunfunktionen, können die Antikörper gegen die HCV - unabhängig von vorhandener HCV-Virämie - verschwinden. Patienten mit einer HIV-/HCV-Doppelinfektion haben eine signifikant höhere HCV-Virämie als Patienten mit einer HCV-Monoinfektion. Über die Zeit und mit persistierender HIV-Infektion erhöht sich die HCV-Virämie und somit steigt das Risiko der sexuellen und der vertikalen Übertragung. Parallel mit der steigenden HCV-Virämie und dem Verlust der Immunfunktionen, verläuft die chronische Hepatitis C bei HIV-infizierten Patienten aggressiver und führt häufiger zu Zirrhose und Tod. Die derzeitige HAART ist in der Lage, die HIV-assoziierte Morbidität und Mortalität durch opportunistische Erkrankungen und Neoplasmen zu senken, hat aber keinen Einfluß auf den Verlauf der HCV-Infektion bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten. Deshalb wird die chronische Hepatitis C und ihre Auswirkungen bei HIV-/HCV-doppelinfizierten Patienten in naher Zukunft anzunehmenderweise ein wesentliches gesundheitliches Problem darstellen. Die gegenwärtigen therapeutischen Ansätze intensivieren die Behandlungsprotokolle durch die Erhöhung der Interferon-a-Dosis, die Verlängerung der Behandlungszeit und die Kombination mit antiviralen Medikamenten wie Ribavirin. HIV-/HCV-doppelinfizierte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen und niedrigerer HIV-Replikation haben den größten Nutzen von diesen Therapien. Da sich die Zahl der HIV-/HCV-koinfizierten Patienten mit guter Immunfunktion mit der besseren Verfügbarkeit der HAART weiter erhöhen wird, ist die Entwicklung von wirksamen Therapiestrategien gegen die HCV bei doppelinfizierten Patienten ein wichtiger Schritt.
 
 

Referenzen Nach oben

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Quelle: Spengler U, Rockstroh JK: Hepatitis C in the patient with human immunodeficiency virus infection. Journal of Hepatology 1998;29:1023-1030
 
 

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Der obige Artikel stammt aus dem Jahr 1998. Er ist nach wie vor jedoch die beste Zusammenfassung zum Thema. Es sind in der Zwischenzeit einige weitere Studien hinzugekommen, die im wesentlichen jedoch keine neuen Erkenntnisee gebracht, sondern bestehende bestätigt haben.

Mittlerweile hat die Europäische Konsensuskonferenz jedoch die Kombination von Interferon und Ribavirin als Standardtherapie der HCV-Infektion empfohlen. Somit müssen eigentlich auch HIV-/HCV-Doppelinfizierte mit dieser Kombination behandelt werden. Die deutsche Interferonmonotherapiestudie der KAAD wurde daher eingestellt und das bestehende Salvageprotokoll durch ein Amendment dahingehend ergänzt, daß die Kombination auch als Firstline-Therapie gegeben werden kann.
 

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